溶瘤病毒创新研究：精准递送与联合治疗策略探索
发布时间：2026-11-12 14:42:00
溶瘤病毒（Oncolytic Viruses，OVs）是一类能够选择性感染并杀伤肿瘤细胞的病毒，其肿瘤选择性可来源于天然生物学特征，也可通过基因工程改造实现。近年来，随着病毒基因工程、肿瘤免疫学及精准递送技术的持续发展，溶瘤病毒已逐步从传统的肿瘤细胞裂解工具，逐步发展为集直接溶瘤、肿瘤免疫微环境调控及治疗性基因递送于一体的多功能生物治疗平台。
溶瘤病毒的抗肿瘤效应主要涉及两条相互关联的作用途径：一方面，病毒选择性感染肿瘤细胞，并在适宜条件下复制扩增，诱导肿瘤细胞裂解及其他形式的细胞死亡；另一方面，病毒感染及肿瘤细胞死亡可促进肿瘤相关抗原、ATP、HMGB1等免疫刺激信号释放，增强抗原呈递及T细胞相关免疫应答，进而发挥免疫原性细胞死亡（ICD）及肿瘤免疫微环境调控作用。这种直接溶瘤与免疫激活相结合的双重作用机制，为溶瘤病毒与放疗、免疫检查点抑制剂等治疗策略的联合应用奠定了生物学基础。
一、从临床转化到技术创新——溶瘤病毒研发持续突破
全球溶瘤病毒代表性产品获批时间线
溶瘤病毒的临床转化正在取得新的进展。2026年，日本批准Telomelysin（suratadenoturev）用于特定食管癌患者，并与放射治疗联合使用；同年，美国FDA加速批准TUDRIQEV（vusolimogene oderparepvec-wtpg）联合纳武利尤单抗（nivolumab），用于既往接受PD-1阻断治疗后疾病进展的不可切除晚期皮肤黑色素瘤成人患者。两项批准分别体现了溶瘤病毒与放疗、免疫检查点抑制剂联合应用的临床探索进展。需要指出的是，TUDRIQEV获批路径为加速批准，其持续批准取决于确证性研究对临床获益的进一步验证。
尽管溶瘤病毒已取得临床转化进展，其疗效仍受到体内递送效率、宿主免疫清除、肿瘤异质性以及肿瘤免疫抑制微环境等因素影响。围绕病毒递送、肿瘤靶向、工程化改造及机制驱动的联合治疗开展研究，是提升其治疗潜力的重要方向。
在此背景下，研究团队围绕溶瘤腺病毒及其联合治疗策略开展了多项探索。小编选取了三项客户最新发表的研究，分别介绍仿生矿化口服递送、血小板介导的循环肿瘤细胞靶向递送，以及铜死亡诱导与放疗协同治疗三个方向，展示溶瘤病毒在递送方式和联合治疗策略方面的研究进展。
二、应用案例——溶瘤病毒研究进展与应用
利用生物矿化溶瘤病毒构建增强型口服纳米药物，实现胃肠道癌症的协同治疗
Enhanced oral nanomedicine utilizing biomineralized oncolytic virus for synergistic gastrointestinal cancer therapy
发表期刊： Materials Today Bio（2025）
研究团队： 温州医科大学附属第一医院白永恒教授团队
复百澳助力产品： 溶瘤腺病毒（OVAD199-2282）
研究背景： 溶瘤腺病毒能够通过选择性感染和杀伤肿瘤细胞，并诱导抗肿瘤免疫相关反应，为胃肠道恶性肿瘤治疗提供新的研究方向。然而，口服递送面临胃酸、消化酶、黏膜屏障及病毒中和等多重挑战，限制病毒在肿瘤部位的有效递送和感染活性。为解决这一问题，研究团队构建了肿瘤细胞膜包覆与碳酸钙生物矿化相结合的CaCO₃@CM-OA递送体系，利用肿瘤细胞膜的同源靶向特性及矿化结构的保护作用，提高溶瘤腺病毒的递送效率与抗肿瘤活性。
研究结果： 研究发现，CaCO₃@CM-OA能够提高病毒对模拟胃肠道环境及免疫清除的抵抗能力，并改善肿瘤靶向递送表现。在结直肠癌HT29和胰腺癌PaTu-8988T细胞及相关小鼠模型中，该体系表现出更强的抗肿瘤作用。机制研究显示，CaCO₃@CM-OA通过促进p53磷酸化及p21表达上调，诱导肿瘤细胞G2/M期阻滞，同时下调N-cadherin、Vimentin和α-SMA等上皮间质转化相关蛋白，抑制肿瘤细胞迁移与侵袭。此外，该体系可激活线粒体凋亡、自噬及程序性坏死相关通路，并诱导ATP释放、钙网蛋白（CRT）暴露和HMGB1转位等免疫原性细胞死亡相关变化。
该研究将仿生膜包覆与生物矿化技术相结合，为突破胃肠道给药屏障、改善病毒稳定性及探索胃肠道肿瘤治疗新策略提供了临床前研究依据。
论文DOI： https://doi.org/10.1016/j.mtbio.2025.102583
血小板搭载溶瘤腺病毒精准靶向循环肿瘤细胞，抑制肿瘤转移并延长小鼠生存期
Adoptive platelet transfer for metastasis treatment via circulating tumor cells targeted conveyance of oncolytic virus
发表期刊： Cell Biomaterials（2026）
研究团队：浙江大学药学院顾臻教授团队
复百澳助力产品： 溶瘤腺病毒（OVAD5591）
研究背景：肿瘤远处转移是导致恶性肿瘤治疗失败的重要原因之一，而循环肿瘤细胞（Circulating Tumor Cells，CTCs）在肿瘤血行播散过程中发挥关键作用。然而，游离溶瘤病毒在血液循环中容易受到宿主免疫清除及中和抗体影响，难以高效识别并感染数量稀少、动态分布的循环肿瘤细胞。针对这一问题，研究团队利用血小板与肿瘤细胞之间天然存在的黏附作用，将溶瘤腺病毒装载至血小板，构建P-Ad递送体系。该策略通过血小板表面的CD62p和Clec-2等分子与肿瘤细胞表面的CD44和Podoplanin相互作用，实现对循环肿瘤细胞的靶向结合及病毒递送。
研究结果：研究证实，溶瘤腺病毒能够有效装载至血小板，同时保持血小板原有的聚集、激活及肿瘤细胞黏附功能。在血液共孵育实验中，78.58%的肿瘤细胞可与P-Ad发生黏附，而对照细胞的相应比例仅为6.95%。血小板载体可通过微粒释放、细胞间物质交换及病毒直接释放等途径，将具有感染活性的溶瘤病毒传递至肿瘤细胞。
在所研究的小鼠模型中，血小板载体将病毒血液循环半衰期由约6分钟延长至69分钟。在4T1乳腺癌转移模型中，P-Ad组的肿瘤生物发光信号分别约为病毒与血小板即时混合组、游离病毒组和PBS组的15.08%、13.20%和8.36%，并将实验动物的中位生存时间由对照组的20天延长至33天。此外，在黑色素瘤及结肠癌相关小鼠模型中，该策略同样表现出抗转移作用。研究还发现，短期减少内源性血小板可进一步增强回输血小板对循环肿瘤细胞的靶向作用。
该研究将血小板天然的肿瘤细胞识别能力与溶瘤病毒的选择性杀伤作用相结合，为改善溶瘤病毒系统递送效率及探索肿瘤血行转移干预提供了新的研究思路。
论文DOI： https://doi.org/10.1016/j.celbio.2025.100225
溶瘤腺病毒协同铜死亡诱导体系克服肿瘤放疗耐受，激活CD8⁺ T细胞介导的抗肿瘤免疫
A cuproptosis-inducing covalent organic framework synergizes with oncolytic virus for tumor radiotherapy
发表期刊：Nature Communications（2026）
研究团队： 郑州大学第一附属医院口腔科何巍教授团队
复百澳助力产品： 溶瘤腺病毒（OVAD184-2282）
研究背景： 获得性放疗耐受是限制恶性肿瘤放射治疗效果的重要因素。部分肿瘤细胞在长期或反复接受放射治疗后逐渐形成耐受表型，导致局部肿瘤控制效果下降。近年来，铜死亡（Cuproptosis）作为一种由线粒体铜积累及脂酰化蛋白异常聚集驱动的调控性细胞死亡方式，为克服肿瘤治疗耐受提供了新的研究方向。研究团队发现，放疗耐受肿瘤细胞中FDX1和COX17等铜代谢相关分子表达上调，对铜死亡诱导表现出更高敏感性。基于这一特征，研究人员构建了放射响应型含铜共价有机框架材料COF-Tpy-Se-Cu，并将其与溶瘤腺病毒联合应用，通过调控细胞内铜稳态、氧化还原环境及FDX1蛋白稳定性，增强放疗耐受肿瘤细胞对铜死亡的敏感性。
研究结果： 研究发现，X射线照射可触发COF-Tpy-Se-Cu释放铜离子，促进FDX1依赖性铜死亡；与此同时，溶瘤腺病毒通过降低细胞内谷胱甘肽（GSH）水平，并限制FDX1的蛋白酶介导降解，进一步增强铜死亡相关效应。在MOC1、4T1及MC38等放疗耐受肿瘤模型中，该联合策略增强了肿瘤细胞死亡并改善肿瘤控制效果。
机制研究进一步显示，ATF3通过调控FDX1及COX17的表达，参与放疗耐受细胞铜死亡敏感性的形成。联合治疗还可调节免疫抑制性肿瘤微环境，促进CD8⁺ T细胞相关抗肿瘤免疫反应，并在小鼠模型中诱导系统性抗肿瘤免疫及免疫记忆。
该研究揭示了溶瘤腺病毒与铜死亡诱导策略之间的机制互补作用，为利用肿瘤代谢脆弱性克服获得性放疗耐受，以及开发新型溶瘤病毒联合治疗方案提供了临床前研究依据。
论文DOI： https://doi.org/10.1038/s41467-026-76947-w
三、技术趋势——溶瘤病毒向精准递送与多机制协同发展
从生物矿化递送、循环肿瘤细胞靶向到铜死亡协同放疗，一系列创新研究正不断拓展溶瘤病毒的应用边界。 随着病毒基因工程、合成生物学及肿瘤免疫学的持续发展，溶瘤病毒正由传统的直接溶瘤工具向可编程、多功能的肿瘤治疗平台演进。未来，仿生纳米材料、细胞载体及新型给药策略有望进一步提升病毒的体内稳定性、肿瘤靶向性与递送效率；与放疗、免疫检查点抑制剂及新型细胞死亡调控策略的协同应用，将为克服肿瘤治疗耐受、改善免疫抑制微环境提供新的研究路径。同时，功能基因装载、病毒工程化设计及标准化制备与质量控制体系的不断完善，将进一步拓展溶瘤病毒的应用边界，为创新疗法研发及临床转化奠定技术基础。
随着溶瘤病毒研究向精准递送、多机制联合及工程化功能拓展持续深入，科研机构和生物医药企业对于病毒产品的多样性、研究适配性以及开发技术支持提出了更高要求。